基于肠促胰素的血糖控制：今后 50 年的发展

肠促葡萄糖可抑制（Incretin）是一类在食物营养物质诱发下，由大肠内表皮蛋白小分子表皮的甲状腺激可抑制，可通过推动β蛋白的葡萄糖岛可抑制表皮、诱导α蛋白不适当的葡萄糖升糖可抑制表皮、阻碍胃排空及诱导新陈代谢等多个都能参与机体血压一个控制系统适度。

在只不过的十年里，基于肠促葡萄糖可抑制的外科疗程毒药剂，之外葡萄糖高血压可抑制样酶 1（GLP-1）激可抑制诱导和二酶基酶酶（DPP-4）酰胺，更佳了对 2 型式哮喘的整体管理。现在的外科疗程自由选择之外长效 GLP-1 激可抑制诱导、GLP-1 酰胺和框架葡萄糖岛可抑制以比较简单数量重新组合的复合本品以及粘液移除的可经常性皮下注射 GLP-1 激可抑制诱导的微型式威慑泵。

尚未来会，静脉注射或吸入 GLP-1 酰胺不太可能已是现实。此外，静脉注射促 GLP-1 表皮剂如通过 G 激可抑制萘激可抑制、核法尼醇 X 激可抑制（FXR）以及 G 激可抑制萘胆汁酸转录激可抑制（TGR5）现在仍在学术研究阶段。

GLP-1 与其它胃肠甲状腺激可抑制如 YY 酶、葡萄糖高血压可抑制、胃泌可抑制、依赖性促葡萄糖岛可抑制（GIP）、肠促葡萄糖酶酶、葡萄糖泌可抑制，腹腔活性肠酶（VIP）以及外周腺苷酸环化酶转录酶（PACAP）的相结合可能增高 GLP-1 降偏高血压和体形的效应将。基于肠促葡萄糖可抑制外科疗程在其它教育领域的应将用也受到日渐多的关切，如 1 型式哮喘、糖代谢持续性、厌食症、多囊卵巢症候群、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪缺血性（NASH）、甚至骨骼肌的有病变等全面性。

因此，在尚未来会几年基于肠促葡萄糖可抑制的外科疗程可能并不局限 2 型式哮喘。这篇文章是 Diabetologia 华尔街日报「尚未来会 50 年」商业活动评论系列中所的一篇，以庆祝 Diabetologia 华尔街日报创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促葡萄糖可抑制外科疗程的「圣者和今生」

基于肠促葡萄糖可抑制外科疗程的发展是降糖新毒药剂框架学术研究非常成功且有着权威性的例证。在体液学术研究中所推测，静脉注射和静脉切除后葡萄糖岛可抑制表皮的增高量各有不同，随后推测这一周期性的状况是肠促葡萄糖可抑制 GIP 和 GLP-1 的功用。学术科学界小分子和复合物了这些酶甲状腺激可抑制并通过静脉切除至 2 型式哮喘病症，由此推测了 GLP-1 的降糖活性。在此之后，DPP-4 酰胺被核实为提高可诱导 GLP-1 的有效都能。

今天，有各有不同类型式的 DPP-4 酰胺可以常用，尽管其结构和毒药代动力学太大差异，但这些氟化物的毒药效学结构上和临床总括相似。各种 GLP-1 酰胺已引入各有不同的延长模式（如交换、脂质侧链、化学键萘核酸以及复合物基于微球的缓效本品）。

多半，GLP-1 酰胺可以分为短效（主要遏制餐后血压）和长效（24 小时具备活性、主要遏制；也血压及减缓餐后血压反转）两种本品。各有不同 GLP-1 酰胺和 DPP-4 酰胺的结构上使得基于肠促葡萄糖岛可抑制的外科疗程格外为个性化。

基于肠促葡萄糖可抑制外科疗程的期望：现在都能看不到的

GLP-1 激可抑制诱导教育领域除此以外的发展主要集中所在长效本品（即每周或格外较长时间切除一次）和格外加畅通的给毒药控制系统及切除琢设备。现在，各种一周一次 GLP-1 激可抑制诱导并尚未被引进或处于临床次测试阶段。鉴于其外科疗程窗狭窄，假定为降糖精准度和胃大肠征状之间的最大限度，远比现有的氟化物，尚未来会的长效 GLP-1 激可抑制诱导大幅度提高治果而征状减缓只不过不太可能。

其它之外粘液移除的微型式威慑泵，都能连续 6 个月或格外较长时间释放艾塞那酶。另外，有些发展中国家有 GLP-1 酰胺和框架葡萄糖岛可抑制以比较简单数量复合的重新组合剂。这种复合本品与个别氟化物远比占有优势在于整体上能格外好地遏制糖化血红激可抑制（HbA1c）且较 GLP-1 激可抑制诱导单毒药外科疗程头痛征状借助于现率格外偏高。

与开发新长效氟化物/本品的发展趋势相对应将，全面阐释其外科疗程商业价值甚至短效 GLP-1 酰胺对于遏制餐后血压也将已是同类型。尚未来会氟化物的半衰期较短效本品格外短仅 1 ~2 h，这些氟化物可能作为长效 GLP-1 激可抑制诱导或酰胺对框架葡萄糖岛可抑制外科疗程的补充。短效 GLP-1 酰胺的一个以致于是头痛和呕吐的借助于现率格外高。现在，一周一次的静脉注射 DPP-4 酰胺也正在学术研究中所。

基于肠促葡萄糖可抑制外科疗程的期望：现在还尚未看不到的

给毒药的新都能

静脉切除 GLP-1 都能完全使血压恢复正常，且 GLP-1 酰胺有着不强的降血压效应将，但皮射仍不能使许多病症血压恢复正常。经过DPP-4 酰胺外科疗程，HbA1c

其它给毒药新方法之外：吸入本品，但肺中所 GLP-1 的区域内增殖效应将可能限制这种新方法；口腔或直肠给毒药，只不过并尚未太大阐释，但不太可能在临床实践中所应将用；GLP-1 直接转至体液循环控制系统（如腹腔或静脉切除）的给毒药都能在尚未来会可能需要全面阐释。

增强可诱导 GLP-1 表皮是尚未来会值得阐释的战略。现在针对大肠 L 蛋白 G 激可抑制萘激可抑制（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的战略仅仅都能遏制血压，但遏制血压有效的氟化物安全性差。其它自由选择之外营养预负荷，主要是激可抑制质成分。事实上，减肥疗程后可诱导 GLP-1 浓度增高了共约 5 – 10 倍，这强烈支持诱发可诱导 GLP-1 表皮的理论依据，但是现在还尚未推测理想的诱发 L 蛋白表皮 GLP-1 的新方法。

可以想象，在尚未来会 50 年，基因外科疗程可能超越一个普遍的临床应将用总体。通过基因外科疗程技术，葡萄糖高血压可抑制原通过基因外科疗程技术（如利用腺病毒）转移到其它类型式的蛋白可能会致使可诱导 GLP-1 表皮增多。

GIP 激可抑制诱导和诱导

由于其都能增强餐后诱发葡萄糖岛可抑制表皮的生理功用，GIP 已被看来作为一个潜在的降糖毒药剂。然而，各有不同于 GLP-1，GIP 在 2 型式哮喘病症中所促葡萄糖岛可抑制表皮功用并不远比，甚至有报导 GIP 都能增高葡萄糖高血压可抑制总体。在高血压动物框架式中所，化学修饰的 GIP 酰胺有着一定的降血压效应将，但并没有在 2 型式哮喘病症中所同步进行检验。

同时，在啮齿类动物框架式中所，GIP 诱导都能更佳葡萄糖岛知性阻止厌食症发展，但都只地，这类化物也尚尚未在哮喘或厌食症病症中所同步进行检验。鉴于 GIP 在推动葡萄糖岛可抑制表皮和脂肪沉积全面性存有其余部分相反的效应将，我们不能肯定 GIP 激可抑制诱导或诱导能发挥外科疗程功用。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酶类甲状腺激可抑制也有降糖功用。在动物框架式中所，转录葡萄糖高血压可抑制激可抑制都能更佳厌食症和葡萄糖岛可抑制抵御。虽然 GIP 和葡萄糖高血压可抑制在 2 型式哮喘和厌食症病症中所的临床外科疗程中所只不过并没有乏善可陈借助于足够的迹象，但在不久的将来这些甲状腺激可抑制与 GLP-1 联用可能已是一种重新外科疗程战略。通过产生复合酶，各种激可抑制可以复合物转录或阻断。如胃泌酸适度可抑制不仅能转录 GLP-1 也能转录葡萄糖高血压可抑制激可抑制。复合酶的小分子使毒药剂对各有不同激可抑制的可塑性最优化。

三重诱导可功用于 GLP-1、GIP 和葡萄糖高血压可抑制激可抑制。仅仅来说，联合酶的功用应将该不错，然而，由于个体甲状腺激可抑制功用的复杂性以及每种酶征状的类比，调整复合酶结构使体形和血压遏制超越最佳精准度仍有着一定的下一场。另外的一个下一场是临床此前学术研究向临床学术研究的过渡，由于存有物种的差异，在体液中所需要调整与各有不同激可抑制可塑性之间的最大限度以超越最佳精准度。

来自大肠的其它毒药剂外科疗程途径

尽管 GIP 和 GLP-1 已被核实为不可忽视的有着肠促葡萄糖可抑制功用的甲状腺激可抑制，其它大肠来源的物质也参与了糖和热量一个控制系统适度，从而已是尚未来会的外科疗程途径。如来源于 L 蛋白的甲状腺激可抑制酶 YY（PYY）有着不强的诱导新陈代谢的效应将，可能为外科疗程厌食症和 2 型式哮喘提供另外的都能。相反，由胃ε蛋白表皮的生长可抑制，都能推动可怜。

因此，拮抗生长可抑制的功用可能已是降偏高体形的有效战略。其他胃肠甲状腺激可抑制，如胃泌可抑制、葡萄糖泌可抑制、胆囊收缩可抑制、腹腔活性肠酶以及外周腺苷酸环化酶转录酶在生理浓度下可以诱发葡萄糖岛可抑制表皮。因此，仅仅这些甲状腺激可抑制可以用于 2 型式哮喘的外科疗程。

除此以外有学术研究说明了，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度增高和血压更佳有关，可能是通过介导大肠内表皮 L 蛋白的 FXR 和 TGR5 发挥功用。因此，这些激可抑制也可能已是通过增高 GLP-1 的表皮超越外科疗程目的的潜在途径。就此，日渐多的迹象说明了大肠菌类的改变都能影响葡萄糖岛知性和代谢。因此，适度大肠细菌的组合成也可能已是尚未来会 2 型式哮喘的外科疗程战略。

从减肥疗程外科疗程经验中所推测的毒药剂外科疗程战略

有大量 2 型式哮喘病症通过外科疗程使哮喘缓和，因此，有医师提借助于外科疗程可以作为 2 型式哮喘病症甚至一些病态厌食症病症的不利于的外科疗程战略。但考虑到介入外科疗程围疗程期的死亡率危险性、释放借助于不良及其它并发症，我们并不看来在尚未来会 50 年减肥疗程将继续发展已是一种普遍应将用外科疗程大新方法。然而，现在的减肥疗程都能他的学生自此的学术研究，即转录术后体内的的甲状腺激可抑制推移情况的毒药剂外科疗程战略。

到现在为止，学术研究重点在于肠促葡萄糖可抑制 GIP 和 GLP-1。阐释减肥疗程后哮喘缓和的机制可能格外容易确定其它潜在的排斥外科疗程战略的因可抑制。这些机制之外胃肠甲状腺激可抑制表皮的改变、胃大肠释放借助于和胆汁酸表皮以及大肠菌类的推移。此外，大肠表皮的蛋白因子，如成纤维蛋白生长因子 19 和 21，可能介导减肥疗程后血压的更佳。常用毒药理学新方法找到疗程致使其它因子的推移可能会全面帮助更佳血压和体形。

基于肠促葡萄糖可抑制外科疗程的安全关键问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 激可抑制诱导）的经常性安全性，暴发葡萄糖腺炎、葡萄糖腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和脑部心力衰竭（saxagliptin 的一项实验中所）的潜在危险性已有报道。然而，在这全面性数据就此仍辨识借助于很差的危险性收益比。

基于肠促葡萄糖可抑制外科疗程的尚未来会适应将症

现在，基于肠促葡萄糖可抑制的外科疗程主要局限 2 型式哮喘，但各种学术研究并尚未辨识借助于这些毒药剂在其它适应将症全面性有格外为广阔的期望。基于肠促葡萄糖可抑制外科疗程尚未来会的一个确切适应将症为糖耐量损坏（IGT）或；也血压损坏（IFG）。已有报道对于厌食症和糖代谢损坏的青年人，GLP-1 激可抑制诱导都能预防哮喘的暴发，外科疗程时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模次测试上会 DPP-4 酰胺对糖代谢紊乱的个体有潜在的有益。但 IFG 或 IGT 并没有公看来真正的营养不良，因而也没有常规的毒药剂外科疗程指征，这也是这类青年人毒药剂外科疗程的主要阻碍。鉴于哮喘和 IFG/IGT 的假定太大单纯，这种较绝对的归纳新方法在尚未来会需要阐释。

妊娠期哮喘高血压的妇女、多囊卵巢症候群妇女、其它 2 型式哮喘的高危青年人以及另一类营养不良 NAFLD 和 NASH 也可能从肠促葡萄糖可抑制外科疗程中所获益。

现在，厌食症的暴发和流行并尚未超越了流行病的相对。GLP-1 激可抑制诱导除此以外在其余部分发展中国家被准许用于外科疗程厌食症，自此也有格外多这全面性的应将用。GLP-1 激可抑制诱导现有的口服和剂型式能否降偏高体形将证明其为厌食症的终身外科疗程新方法。这种外科疗程的潜在有益（经常性体形降偏高、阻止哮喘和哮喘并发症之外心腹腔事件）需在大型式临床实验中所全面实验者。但营养不良早期的青年人乏善可陈借助于的有益可能并不在后半期组织损伤并尚未发展到不可逆转时借助于现。

除此以外的一些学术研究说明了，可以作为 1 型式哮喘病症葡萄糖岛可抑制外科疗程的基本功能外科疗程更佳病症血压遏制。这种联合外科疗程在尚未来会 50 年是不是都能继续常用还将取决于在其它全面性是不是太大改进，如免疫外科疗程或闭环葡萄糖岛可抑制给毒药控制系统。

基于肠促葡萄糖可抑制外科疗程的各种心腹腔命运的学术研究现在正在同步进行。如果这些学术研究结果辨识有心腹腔全面性的获益，即使血压没有远比差异，基于肠促葡萄糖可抑制的毒药剂可能在冠心病外科疗程中所应将用普遍。然而，到现在为止已完成的心腹腔命运次测试尚未辨识借助于 DPP-4 酰胺有远比的脑部保护功用，其余部分状况可能是学术研究建筑设计、病人自由选择和次测试持续时间的局限。经常性外科疗程或 GLP-1 酰胺是不是也乏善可陈如此现在还尚不明确。

就此，骨骼肌的有病变尚未来会可能已是基于肠促葡萄糖可抑制外科疗程的一个适应将症。大量的学术研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他骨骼肌的有营养不良的动物框架式中所组织学和功能得到更佳。除此以外，也有报道帕金森病病症的记忆和运动障碍也太大更佳，从而上会基于肠促葡萄糖可抑制疗法在这一教育领域的外科疗程商业价值。

如何大大提高肠促葡萄糖可抑制教育领域今后的学术研究？

自 GLP-1 首次核实为葡萄糖岛可抑制促泌剂已只不过 30 年。许多生理学的认识和外科疗程新方法来自于一些框架学术研究。然而，有关 GLP-1 普遍的生物学效应将中所许多新关键问题将在尚未来会得到解答。尚未来会 50 年，我们希望看不到格外多基于 GLP-1 及方面酶结构上的外科疗程新方法，随着适应将症的范围不断扩大而便仅限于降糖外科疗程，根据病症的需要自由选择最佳的外科疗程新方法。只不过并尚未借助于现了许多令人惊叹的结果，尚未来会一些意料之外的推测可能格外加推动该教育领域的全面发展。

查看复用地址

出版人： 杨茜